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免疫のシステムは人間にとってとても重要な要素です。外部からはいってきた細菌を抑制したりして、私たちの体を守ってくれます。時にその免疫システム自体が異常を起こしてしまうようなこともありますが、免疫システムの基本的な働きは私達の体を守ることにあります。この免疫システムをちょっとでも知りたい私が集めた言葉の説明をご紹介していきたいと思います。
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免疫抑制剤についてです。
2007/10/21 日記<免疫抑制剤>
免疫抑制剤
免疫抑制剤（めんえきよくせいざい）は、免疫抑制療法において免疫系の活動を抑制ないし阻害するために用いる薬剤である。臨床的には以下のような場合に用いられる。
移植 (医療)|移植した臓器や組織（骨髄、心臓、腎臓、肝臓など）に対する拒絶反応の抑制
自己免疫疾患やそれによると推定される疾患（関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎など）の治療
自己免疫とは関係ない炎症性の疾患の治療（アレルギー性喘息の長期的抑制など）副作用や危険性のない免疫抑制剤は存在しない。大部分のものは非選択的に作用するため、免疫系は感染や悪性新生物の拡大をうまく抑えることが出来なくなる。高血圧、異脂肪血症、高血糖、消化性潰瘍、肝臓や腎臓の機能障害などの副作用もある。免疫抑制剤は他の薬剤の代謝や作用に影響することもある。免疫抑制剤は以下のように分類できる。このうちイムノフィリンに作用する薬剤（シクロスポリンやタクロリムス水和物）は比較的選択的に作用する。
#糖質コルチコイド|糖質コルチコイド
#細胞成長抑止剤|細胞成長抑止剤
#抗体|抗体
#イムノフィリンに作用する薬剤|イムノフィリンに作用する薬剤
#その他|その他糖質コルチコイド
薬理量（超生理量）の糖質コルチコイドは、アレルギー性、炎症性、自己免疫性の異常を抑制するのに使われるが、移植後免疫抑制剤として急性拒絶反応や移植片対宿主病を予防するためにも投与される。しかしながら、糖質コルチコイドは感染を予防しないし、組織修復も抑制してしまう。免疫抑制機構
糖質コルチコイドは細胞性免疫を抑制する。インターロイキン（IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8）やTNF-βなどのサイトカイン遺伝子を抑制することで働き、このうち最も重要なのがIL-2である。サイトカイン産生が減ることで、T細胞の増殖が抑えられる。またB細胞のIL-2およびIL-2受容体の発現量を減らすことで液性免疫も抑制する。これによりB細胞の増殖と抗体産生の両方が低下する。抗炎症効果
糖質コルチコイドは、その原因が何であれ、全ての炎症反応に影響する。lipocortin-1(annexin-1)合成を誘導し、これが細胞膜に結合することで、ホスホリパーゼA2とその基質であるアラキドン酸とが結合するのを阻害する。これによってエイコサノイド産生が低下する。シクロオキシゲナーゼ（COX-1とCOX-2の両方）の発現も抑制され、抗炎症効果が増す。糖質コルチコイドはlipocortin-1を細胞外に漏出させ、それが白血球膜受容体と結合することで、上皮細胞接着、遊出、走化性、食作用、呼吸性バースト、好中球、マクロファージ、マスト細胞からの様々な炎症伝達物質（リソソームの酵素、サイトカイン、組織性プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、ケモカインなど）の放出などを抑制する。細胞成長抑止剤
細胞成長抑止剤は細胞分裂を阻害する。免疫療法では悪性疾患（がん）の治療のときよりも少量を用いる。これはT細胞とB細胞の増殖に影響する。有効性の高さから、プリンアナログが頻繁に投与される。化学療法の項にあるがんの化学療法についても参考になる。アルキル化剤
免疫療法に使われるアルキル化剤はシクロホスファミド、ニトロソウレア、白金化合物などである。シクロホスファミドがおそらく最も有望な化合物である。少量ならば全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症などの免疫病の治療に非常に効果がある。多量では汎血球減少や出血性膀胱炎を引き起こす。代謝拮抗剤
代謝拮抗剤は核酸合成に干渉する。*葉酸類似体、メトトレキサートなど
プリン類似体、アザチオプリンやメルカプトプリンなど
ピリミジン類似体
タンパク質合成阻害剤メトトレキサート
メトトレキサートは葉酸類似体である。ジヒドロ葉酸還元酵素に結合して葉酸の合成を阻害する。自己免疫疾患（関節リウマチなど）の治療や移植の際に使う。アザチオプリン・メルカプトプリン
アザチオプリンは免疫抑制性細胞毒性物質の主たるものである。移植の拒絶反応を抑制するために非常によく使われている。酵素を介さずにメルカプトプリンを生じ、これがプリン類似体としてDNA合成を阻害する。メルカプトプリンを直接投与することもできる。免疫応答誘導期における白血球のクローン性増殖を阻害するため、細胞性免疫と液性免疫の両方に効果を及ぼす。自己免疫疾患の治療にも効果的である。細胞障害性抗生物質
ダクチノマイシンがもっとも重要である。腎臓移植で使われる。それ以外にはアントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ミトラマイシンなどがある。抗体
抗体は急性の拒絶反応を防ぐ迅速で有望な免疫抑制法として使われる。ポリクローナル抗体
異種性のポリクローナル抗体は、患者の胸腺細胞やリンパ球を注射した動物（ウサギやウマなど）の血漿から得られる。抗リンパ球グロブリン(ALG)や抗胸腺細胞グロブリン(ATG)が使われる。ステロイド耐性の急性拒絶反応や重篤な再生不良性貧血の治療に使われる。しかし基本的には他の免疫抑制剤の量を減らし毒性を抑えるために併用するものである。ポリクローナル抗体によりTリンパ球が抑制され、補体系およびオプソニン化によるT細胞溶解がおき、それに続いて脾臓・肝臓で循環系からの網内系細胞の除去が起きる。この方法で細胞性免疫の反応による移植片拒絶や遅延型過敏症（つまりツベルクリン反応）、移植片対宿主症（GVHD）などを抑制するが、胸腺依存的な抗体産生に影響が出る。現在市場には2つの製剤がある。ウマ血清から得られるAtgam (R)とウサギ血清から得られるThymoglobuline (R)である。ポリクローナル抗体は全てのリンパ球に作用し、全般的な免疫抑制を起こすため、移植後リンパ増殖性疾患（PTLD）やサイトメガロウイルスなどによる深刻な感染症を引き起こす可能性がある。こうしたリスクを減らすために、この処置は感染からの適切な隔離が可能な病院で行われる。通常は5日間静脈注射で適切量が投与される。患者は免疫系が血清病の危険が無くなるまで回復するのに3週間ほど病院に留まる。ポリクローナル抗体の高い免疫原性のため、ほぼ全ての患者はこの処置に対して急性反応を示す。発熱、硬直症状、アナフィラキシーが特徴である。その後の治療中に、血清病や免疫複合体性糸球体腎炎を起こす患者もいる。血清病は治療開始後7から14日後に起こる。患者は発熱、関節痛、紅斑を示し、ステロイドや鎮痛剤で鎮めることができる。蕁麻疹が出ることもある。高度に精製された血清分画と、例えばカルシニューリン阻害剤や細胞成長抑止剤、糖質コルチコイドのような他の免疫抑制剤を併用することでこの毒性を緩和することができる。最もよく使われるのは抗体とシクロスポリンを同時に使用する組み合わせである。患者はこれらの薬剤に対して次第に強い免疫反応を示すようになり、その効果が薄れたり無くなったりする。モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は特定の抗原に対して作用する。それゆえ副作用はより少ない。特に顕著なものとして、IL-2受容体（CD25）やCD3に対する抗体がある。これらは移植した臓器が拒絶されるのを防ぐために用いられるが、リンパ球の集団構成の変化を追跡するのにも用いられる。将来同様の新薬が期待できる。T細胞受容体に対する抗体
OKT3 (R)は現在認可されている唯一の抗CD3抗体である。マウスIgG2aタイプの抗CD3モノクローナル抗体で、全ての分化T細胞にあるT細胞受容体複合体に結合してT細胞の活性化と増殖を抑える。最も効果のある免疫抑制物質のひとつであり、臨床ではステロイドやポリクローナル抗体に耐性の急性拒絶症状を抑えるのに用いられる。ポリクローナル抗体よりも特異的に作用するため、移植において予防的に用いることもある。OKT3の作用機構はまだ十分には理解されていない。この分子はT細胞受容体複合体のTCR/CD3に結合することがわかっている。最初のうちはこの結合によりT細胞が非特異的に活性化され、30分から60分後に深刻な症状を呈する。その特徴は発熱、筋肉痛、頭痛、関節痛である。心臓血管系や中枢神経系に生命を脅かすほどの反応を起こし長期療養が必要になる例もあった。OKT3はTCR-抗原間の結合を阻み、T細胞表面のTCR/CD3を構造変化させたり完全に除去したりする。これによりおそらく網内系細胞による取り込みが活性化し、T細胞数が減少する。CD3分子へのクロスバインディングは細胞内シグナルをも活性化し、副刺激分子による他のシグナルを受けなければ、T細胞のアネルギーやアポトーシスを誘導する。またCD3抗体は細胞のバランスをTh1からTh2へ以降させる。したがってOKT3を用いるかどうかを決めるには、大きな効果だけでなく毒性副作用についても考慮する必要がある。そこには過剰な免疫抑制のリスクと、患者が薬剤を中和して効かなくする抗体を産生するリスクがある。CD3抗体はポリクローナル抗体より特異的に作用するとはいえ、細胞性免疫を著しく低下させ、患者が日和見感染や悪性腫瘍にかかりやすくしてしまう。IL-2受容体に対する抗体
インターロイキン|IL-2は免疫系を調節する重要な因子であり、活性化したTリンパ球のクローン性増殖や維持に必要である。その効果はα、β、γ鎖からなる三量体細胞表面受容体IL-2aによって仲介される。IL-2a（CD25、T細胞活性化抗原、Tac）はすでに活性化されたTリンパ球のみが発現する。それゆえ、選択的な免疫抑制処置にとって特別な重要性があり、効果的で安全な抗IL-2抗体の開発に焦点を当てて研究が行われてきた。遺伝子組み換え技術を利用してマウスの抗Tac抗体が改変され、1998年にbasiliximab (Simulect (R))とdaclizumab (Zenapax (R))という2種のマウス−ヒト・キメラ抗Tac抗体ができた。これらはIL-2a受容体のα鎖に結合し、IL-2に誘導される活性化リンパ球のクローン性増殖を抑え、その生存期間を短縮する。両側腎臓移植後の急性臓器拒絶の予防に用いられ、どちらも同様に効果があり、副作用はわずかである。イムノフィリンに作用する薬剤
シクロスポリン
シクロスポリンはタクロリムスとともにカルシニューリン阻害剤(calcineurin inhibitor)である。1983年から用いられており、最も広く使われている免疫抑制剤のひとつである。これは11残基からなる真菌ペプチドである。シクロスポリンは免疫応答性リンパ球（特にT細胞）の細胞質タンパク質であるシクロフィリン（イムノフィリンの一種）に結合すると考えられている。シクロスポリンとシクロフィリンの複合体は、通常条件ではインターロイキン|IL-2の転写を誘導するカルシニューリンを阻害する。またリンフォカイン産生やインターロイキン放出を抑制し、エフェクターT細胞の機能を抑える。シクロスポリンは急性拒絶反応への処置に用いられるが、腎毒性があるため次第に新しい免疫抑制剤に代替されるようになっている。タクロリムス
タクロリムス（Prograf(TM), FK506）は細菌''Streptomyces tsukubaensis''の生産物である。マクロライドラクトンであり、カルシニューリンを阻害する。この薬剤は、心臓、肺、心肺同時移植に用いる病院もあるが、特に肝臓や腎臓の移植に用いられる。イムノフィリンに結合した後にカルシニューリンに結合してそのフォスファターゼ活性を抑制する。これによりG0期からG1期への移行を阻む。タクロリムスはシクロスポリンよりも良く効き、顕著な副作用が少ない。シロリムス
シロリムス（Rapamune (Tm)、ラパマイシン）は放線菌''Streptomyces hygroscopicus''が生産するマクロライドラクトンである。これは拒絶反応を予防するのに用いられる。タクロリムスの構造類似体ではあるが、やや異なる作用機序、異なる副作用を持つ。Tリンパ球活性化の最初期に影響するシクロスポリンやタクロリムスとは異なり、シロリムスは第二期、つまりシグナル伝達とクローン性増殖に影響する。タクロリムスと同じ受容体（イムノフィリン）に結合するが、そうしてできる複合体はカルシニューリンではない他のタンパク質を阻害する。したがってシロリムスはシクロスポリンと相乗的に作用し、他の免疫抑制剤と組み合わせることで副作用も少なくなる。Tリンパ球のキナーゼやフォスファターゼを間接的に阻害するため、活性化のためのシグナル伝達と、細胞周期のG1期からS期への移行が阻害される。同様にB細胞がプラズマ細胞に分化するのを妨げ、産生されるIgM、IgG、IgAの量を低下させる。その他
インターフェロン
インターフェロン(IFN)-βは、Th1サイトカインの産生と単球の活性化を抑制する。多発性硬化症の進行を遅延させるために使われる。IFN-γはリンパ球のアポトーシスを誘引する。オピオイド
オピオイドの長期服用は白血球の移動を妨げて免疫抑制を引き起こすことがある。TNF結合タンパク質
腫瘍壊死因子（TNF）-α結合タンパク質は、モノクローナル抗体、またはinfliximab(Remicade (R)), etanercept(Enbrel (R)), adalimumab (Humira (R))などのようなTNF-αに結合する循環性受容体であり、IL-1とIL-6の合成誘導やリンパ球活性化分子の接着を妨げる。関節リウマチや強直性脊椎炎、クローン病、乾癬の治療に用いられる。TNFやTNFの効果は、クルクミン（ターメリックの成分）やカテキン（緑茶成分）などの様々な天然化合物でも抑制される。こうした薬剤は結核にかかったり、不顕性感染を活性化したりする危険性を高める。InfliximabやAdalimumabは、患者が結核に潜伏感染していないか評価し処置を開始してから使うように注意書きがある。ミコフェノール酸
ミコフェノール酸は、グアノシンヌクレオチド新規合成系の鍵酵素であるイノシン一リン酸脱水素酵素の非拮抗選択的可逆阻害剤である。ヒトの他の細胞種と対比して、BおよびTリンパ球はこの経路に強く依存している。小さな生物学的作用物質
FTY720は新しい合成免疫抑制剤であり、現在第3相臨床治験が行われている。これはリンパ球で、ある種のアドヒシン分子（α4/β7インテグリン）の発現を増加させたり機能を変化させたりするため、その結果リンパ球がリンパ系（リンパ節）に蓄積し、循環系内でのリンパ球数が減少する。この点で既知の免疫抑制剤とは全く異なる。外部リンク
http://www.pancreas-kidney.com/drugs.html
Pancreas-Kidney Transplantation: Drugs, a brief history of immunosuppressive drugs. Accessed on 21 August 2005.
http://www.vin.com/VINDBPub/SearchPB/Proceedings/PR05000/PR00192.htm
WSAVA 2001 - Immunosuppressive drug therapy, from the veterinary point of view. By Mark Papich. Accessed on 21 August 2005.
http://www.hivandhepatitis.com/recent/immunology/031204.htm
Are Immunosuppressive Drugs a Useful Adjuvant to Treatment of HIV with Antiretrovirals?. Hivandhepatitis.com. Accessed on 21 August 2005.
http://www.emedicine.com/ped/topic2848.htm
Immunosuppression. By Randy P Prescilla, MD; accessed on Emedicine.com on 21 August 2005
http://www.kidney.org/atoz/atozItem.cfm?id=77
National Kidney Foundation: A to Z Health Guide, answers to some frequently asked questions about immunosuppression in renal transplatation for a layman. Accessed on 21 August 2005.
http://www.drugguide.com/classification_articles/immunosuppressants.htm
Immunosuppressants, Pharmacologic profile. Drugguide.com. Accessed on 21 August 2005.
http://ibscrohns.about.com/od/immunosuppressants/index_r.htm
Immunosuppressants, a collection of links at About.com. Accessed ob 21 August 2005.参考文献
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